Roma, 30 apr. (Adnkronos Salute) - Nell'ambito del modello mutazionale guidato dai Molecular Tumor Board (Mtb), i pazienti con tumori avanzati raggiungono una sopravvivenza significativamente migliore quando ricevono una terapia personalizzata basata sul rilevamento della stessa alterazione genomica sia con la biopsia su tessuto che con quella liquida, rispetto alla terapia personalizzata basata su un solo tipo di biopsia. In particolare, nel gruppo di pazienti con concordanza dei 2 esami, il controllo di malattia a 12 mesi si è triplicato, passando dal 9,1% dei trattati con la terapia convenzionale al 27,2% di quelli con terapia a bersaglio molecolare. Questi risultati sono stati ulteriormente confermati dal'analisi della sopravvivenza globale nel gruppo dei pazienti trattati con terapia a bersaglio molecolare: 11,05 mesi con concordanza dei 2 test, 9,9 mesi con sola biopsia solida positiva e 4,05 mesi in quello con sola biopsia liquida positiva. Sono i principali risultati di un'analisi del significato della profilazione genomica nello studio multicentrico Rome Trial di fase II, presentato all'American Association for Cancer Research (Aacr) Annual Meeting 2025, in corso a Chicago.
"La profilazione genomica - spiega Paolo Marchetti, direttore scientifico dell'Idi-Irccs di Roma e presidente della Fondazione per la medicina personalizzata (Fmp) - è utilizzata nell'oncologia di precisione per aiutare a identificare alterazioni specifiche in un tumore, che possono essere il bersaglio di una terapia. Sebbene i test possano essere eseguiti utilizzando un campione di sangue o di tessuto, non è ancora chiaro quale metodo debba essere preferito nella pratica clinica e in quali circostanze specifiche". Le biopsie tissutali prelevano un campione direttamente dal tumore, ma richiedono una procedura chirurgica invasiva e, dato che il campione viene prelevato da un'area specifica del tumore, il test potrebbe non rilevare mutazioni presenti in altre parti. Le biopsie liquide richiedono solo un campione di sangue, ma potrebbero non rilevare mutazioni da tumori che non rilasciano abbastanza Dna nel flusso sanguigno. Queste differenze nelle modalità di raccolta dei campioni possono portare a risultati discordanti.
"Lo studio della discordanza delle alterazioni molecolari tra biopsie tissutali e liquide è fondamentale per l'oncologia di precisione, specialmente nel modello mutazionale - afferma Marchetti, che ha presentato i risultati dello studio al Congresso Aacr - Le caratteristiche del tumore in sedi diverse possono facilitare l'identificazione di diversi bersagli clinici perseguibili, ma le attuali strategie bioptiche spesso non riescono a cogliere questa eterogeneità".
Tra novembre 2020 e agosto 2023 - informa una nota - 1.794 pazienti adulti con tumori solidi avanzati o metastatici, in seconda o terza linea di trattamento, sono stati arruolati nel Rome Trial, studio accademico, indipendente, svolto con il patrocinio di Università degli Studi di Roma La Sapienza, Istituto superiore di sanità e Fmp. Ogni paziente ha fornito campioni per biopsie liquide (FoundationOne Liquid CDx) e tissutali (FoundationOne CDx). Sui campioni è stato eseguito il sequenziamento di nuova generazione e i risultati sono stati analizzati da un Mtb per valutare la concordanza e la discordanza in base alle alterazioni considerate attivabili (actionable, cioè bersaglio di trattamenti specifici). La concordanza è stata definita come il rilevamento delle stesse alterazioni significative in entrambi i tipi di biopsia. La discordanza indica il rilevamento in un solo tipo di biopsia. Il board ha identificato 400 pazienti con alterazioni che potevano essere oggetto di una terapia personalizzata. In questi, le biopsie liquide e tissutali hanno identificato le stesse alterazioni attivabili nel 49,2% dei casi (197 pazienti, gruppo T+L), mentre alterazioni attivabili sono state identificate esclusivamente nella biopsia su tessuto nel 34,7% dei casi (139 pazienti) ed esclusivamente nella biopsia liquida nel 16% (64 pazienti). In entrambi i bracci i pazienti sono stati randomizzati a ricevere la terapia personalizzata o lo standard di cura in base alla scelta del clinico che ha presentato il caso.
La sopravvivenza globale (Os) mediana è risultata di 11,05 mesi nel gruppo T+L che ha ricevuto la terapia personalizzata rispetto a 7,7 mesi nel gruppo standard di cura, con una riduzione del 26% del rischio di morte per i pazienti del gruppo T+L. La sopravvivenza libera da progressione (Pfs) mediana è stata di 4,93 mesi rispetto a 2,8 mesi, con una riduzione del 45% del rischio di progressione nel gruppo T+L. Al contrario, il beneficio di sopravvivenza della terapia personalizzata è stato meno pronunciato o assente nei pazienti con risultati discordanti. Complessivamente la sopravvivenza globale è risultata più alta nel gruppo T+L (11,05 mesi), seguito dal gruppo con la sola biopsia tessutale (9,93 mesi) e dal gruppo con la sola biopsia liquida (4,05 mesi). La Pfs ha seguito una tendenza simile: maggiore nel gruppo T+L (4,93 mesi) rispetto a 3,06 mesi nel gruppo con la sola biopsia tessutale e 2,07 mesi nel gruppo con la sola biopsia liquida. Inoltre, il tasso di Os a 12-mesi è risultato del 47,8% nel gruppo T+L che ha ricevuto la terapia personalizzata e del 38,8% nel gruppo con lo standard di cura, mentre i tassi di Pfs a 12 mesi sono stati del 27,2% e 9,1%, rispettivamente. Tra i pazienti T+L, il tasso di risposta obiettiva è stato del 20% nel braccio con la terapia personalizzata rispetto all’11,8% nel braccio con lo standard di cura.
"Gli esiti migliori osservati nei pazienti con risultati bioptici concordanti - sottolinea Marchetti - evidenziano il potenziale degli approcci combinati di profilazione molecolare per ottimizzare la selezione dei pazienti per terapie personalizzate. La concordanza può essere legata al fatto che il tumore esprime la stessa alterazione genomica in siti metastatici diversi. Espandere le analisi per tenere conto di altri fattori, come il sottotipo di malattia, le sedi metastatiche e la tipologia della biopsia, potrebbe aiutare a definire un nuovo percorso diagnostico più efficace". I casi discordanti sono stati attribuiti a discrepanze riscontrate nel rilevamento delle alterazioni molecolari (43,3%), elevato carico mutazionale del tumore (35%) e instabilità dei microsatelliti (1%), oltre al fallimento del test (21%). I 2 pathway con i tassi di discordanza maggiori sono stati PI3K/Pten/Akt/mTor e Erbb2.
"Abbiamo presentato dati importanti - commenta Marchetti - come dimostrato dall'interesse del comitato organizzatore del Congresso 2025 dell’Aacr, con oltre 22mila partecipanti, e sono già stati programmati studi di conferma. Molto interessanti - rimarca - le valutazioni biologiche che derivano da questi dati e che rappresentano le premesse per i futuri approfondimenti: dalla eterogeneità tumorale alle limitazioni nel rilevamento delle amplificazioni genomiche, dalle bassa concentrazione di Dna circolante in alcuni tumori alle peculiari caratteristiche biologiche di alcuni tumori. E' necessario sviluppare strategie per affrontare la discordanza, ad esempio adottando ulteriori metodi di profilazione molecolare o migliorando la sensibilità e la specificità delle tecnologie esistenti". Il nostro gruppo lavorerà anche per convalidare questi risultati in una coorte multicentrica utilizzando una profilazione integrata di biopsia liquida e tissutale con nuove piattaforme di analisi, integrate dall’impiego di sistemi di intelligenza artificiale".
"Affrontando le problematiche della discordanza e sfruttando i punti di forza di entrambe le modalità di biopsia - conclude lo specialista - le strategie future potranno affinare gli algoritmi dell'oncologia di precisione e migliorare i risultati clinici per i pazienti con tumori avanzati, arrivando, in un futuro relativamente vicino, a ridurre quanto più possibile, o a eliminare del tutto, la necessità della più invasiva biopsia sul tessuto tumorale".
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