Il paradosso del cervello: per crescere sani i neuroni spezzano il proprio Dna e poi lo riparano in tempi record
CommentiLa vita di un neurone appena nato è tutt’altro che semplice. Una volta venuto alla luce deve compiere un viaggio allucinante per raggiungere la sua destinazione finale nella corteccia cerebrale, cioè nella “cabina di regia” del nostro pensiero. Un neurone neonato deve infatti farsi largo a spintoni tra tessuti densissimi, schivare altre cellule e scivolare in microscopici spazi intercellulari. Un viaggio così brutale che gli spezza il DNA, letteralmente. A ripercorrere le tappe di questo viaggio, studiandone gli effetti sul DNA, è stato un gruppo di ricercatori dell’Istituto iCeMS dell’Università di Kyoto, in un affascinante studio pubblicato sulla rivista Nature. I risultati rivelano che la formazione del nostro cervello si basa su un paradosso biologico: per crescere sani, i neuroni neonati subiscono sistematicamente danni gravissimi al proprio codice genetico, che poi riparano in tempi record.
Fino ad oggi, una rottura della doppia elica del DNA (in gergo double-strand break) era considerata il peggior incubo di una cellula: il preludio a mutazioni genetiche, tumori o alla morte cellulare. Ma il team guidato dalla professoressa Mineko Kengaku ha scoperto che nel cervello in via di sviluppo questo cataclisma è invece la routine.
Per capire come avvenga, gli scienziati hanno ricreato in laboratorio questo viaggio della speranza cellulare, facendo migrare i neuroni dentro micro-canali che simulavano le strettoie del cervello embrionale. Grazie a marcatori fluorescenti, il risultato è stato chiarissimo: mentre la cellula si schiacciava e si deformava sotto la pressione meccanica, il suo DNA andava in frantumi. La colpa è di un enzima dal nome altisonante, la Topoisomerasi IIβ. Il suo lavoro normale sarebbe quello di fare dei piccoli tagli controllati al DNA per sbrogliarne i nodi dovuti alla torsione, un po’ come tagliare un cavo aggrovigliato per poi giuntarlo di nuovo. Tuttavia, sotto lo stress fisico della migrazione, l’enzima rimane letteralmente incastrato a metà opera, lasciando il DNA spezzato.
La vera magia, però, inizia quando il neurone arriva a destinazione.
Nel giro di appena ventiquattro ore dal termine del viaggio, le cellule attivano una squadra di riparazione d’emergenza – una via biologica chiamata giunzione delle estremità non omologhe – che ricuce perfettamente i filamenti spezzati. I ricercatori hanno notato che questi danni non avvengono affatto a caso. Il neurone riesce infatti a confinare le rotture in porzioni non critiche e inattive del genoma, proteggendo così i geni vitali da qualsiasi interferenza. “Il cervello in via di sviluppo sembra essersi evoluto per tollerare e riparare efficacemente il danno neuronale”, afferma Kengaku. “Ma comprendere i limiti di questa tolleranza – e cosa accade quando la riparazione è incompleta – ci avvicina alla comprensione di una serie di patologie neurologiche”, aggiunge.
L’ipotesi è che i danni non riparati possano essere all’origine di malattie come l’autismo o la schizofrenia. Molti disturbi dello sviluppo neurologico infatti sono associati a difetti nella migrazione dei neuroni durante la gravidanza. Fino ad oggi si pensava che il problema fosse puramente logistico, ovvero che le cellule si perdessero per strada. Questo studio suggerisce invece che i neuroni potrebbero anche arrivare a destinazione, ma con il DNA irrimediabilmente danneggiato per non essere riusciti a ripararlo lungo la strada, alterando così i futuri circuiti cerebrali.
Inoltre, è possibile che i difetti di riparazione accumulati nelle prime fasi della vita possono rimanere silenti per decenni, trasformandosi in vere e proprie bombe a orologeria per l’Alzheimer e la SLA. Se le cicatrici sul DNA non vengono rimarginate alla perfezione, la cellula diventa fragile. Con il passare degli anni, questa vulnerabilità genetica può accelerare il decadimento cellulare, aprendo la strada a patologie neurodegenerative in età adulta.
Allo stesso tempo, comprendere il ruolo cruciale della Topoisomerasi IIβ nel tagliare il DNA e della Ligasi 4 nel ricucirlo offre una nuova mappa per le diagnosi precoci. In futuro, i medici potrebbero essere in grado di identificare tempestivamente varianti genetiche difettose nei genitori o nei neonati, offrendo un target completamente inedito per lo sviluppo di farmaci protettivi prima che il danno diventi permanente.
Questa scoperta cambia radicalmente il modo in cui intendiamo la neurobiologia. Tutti i neuroni nascono dallo stesso identico DNA, eppure questo stress meccanico e la successiva riparazione potrebbero introdurre microscopiche differenze genetiche tra una cellula e l’altra. In pratica, ogni singolo neurone del nostro cervello potrebbe portare dentro di sé una cicatrice, un piccolo segno genetico unico che racconta la storia del viaggio fatto per andare a comporre chi siamo. “Questo cambia il nostro modo di pensare al genoma neuronale”, afferma Kengaku. “Tutti i neuroni derivano dallo stesso DNA, ma i danni e i processi di riparazione del DNA possono introdurre piccole differenze genetiche tra i singoli neuroni attraverso un breve percorso meccanico. Parte di questa storia potrebbe essere scritta nel genoma stesso”, conclude.
di Valentina Arcovio
