La sua attendibilità scientifica è ancora da dimostrare, è venduto in Europa senza contrassegno Ce, non ha l’approvazione di nessun ente regolatore o autorità sanitaria ed è, secondo quanto risulta al Fatto quotidiano, ancora parzialmente in fase di sperimentazione. È il test prenatale Harmony, prodotto dalla statunitense Ariosa Diagnostics e lanciato negli ultimi mesi – a un prezzo consigliato fra i 795 e i 900 dollari – in 20 paesi del mondo fra cui Regno Unito, Spagna, Portogallo, Belgio, Austria e, dalla fine di marzo, anche in Italia (al Cam di Monza costa 695 euro più 50 di consulto medico).

A comprarlo sono migliaia di gestanti, attratte dalla speranza di evitare un intervento invasivo come la villocentesi o l’amniocentesi, ma ignare dei potenziali rischi connessi con quello che sembra un test innocuo ed efficace. L’Harmony, spiega la brochure informativa, consiste nel prelievo di due provette di sangue materno da 10 ml. È praticabile fin dalla decima settimana di gestazione e, secondo i produttori, avrebbe un’attendibilità superiore al 99% nel determinare il rischio di trisomia 21 (Sindrome di Down) e rispettivamente del 98% e 80% per le trisomie 18 e 13 (Sindrome di Edwards e Sindrome di Patau), con un tasso di falsi positivi inferiore allo 0.1% in tutti e tre i casi.

Questo su un campione complessivo di 6mila pazienti, di cui 4mila ad alto rischio e 2mila a rischio generico. Le provette vengono inviate negli Stati Uniti dove vengono analizzate. I risultati arrivano in due settimane.

Un esame alternativo? “Esame del sangue al posto dell’amniocentesi” – “Niente più esami invasivi: ora c’è Harmony” – Harmony test o amnio?” Sono solo alcuni dei titoli di giornali o topic di forum per gestanti che abbiamo trovato con una semplice ricerca in rete. Lasciano intendere che un semplice prelievo del sangue come quello offerto da Harmony sia alternativo a procedure potenzialmente dolorose, fastidiose e rischiose per il feto che tuttora comportano un rischio di aborto intorno all’1%. Una strategia di comunicazione pericolosa e ingannevole, praticata anche da qualcuno dei laboratori che offrono il test. Eppure, una serie di verifiche traccia uno scenario molto diverso, e per niente rassicurante.

L’attendibilità scientifica. In generale, la comunità scientifica internazionale considera questo tipo di test uno sviluppo potenzialmente positivo per la diagnosi prenatale. “I test prenatali non invasivi rappresentano uno straordinario progresso nel campo dello screening e della diagnosi prenatale. Hanno un grado di attendibilità molto alto e le potenzialità per ridurre il numero di procedure invasive come la villocentesi e l’amniocentesi” spiega a ilfattoquotidiano.it il dottore Peter Benn, direttore della International Society for Prenatal Diagnosis. “Ma i positivi risultati degli studi clinici su pazienti ad alto rischio devono essere ancora essere confermati in una popolazione più ampia, per il rischio di falsi positivi”.  In sintesi, gli studi clinici finora disponibili sono molto incoraggianti per gestanti ad alto rischio di trisomie e in contesti controllati come gli studi clinici; in questo caso, i test non invasivi fornirebbero risultati statisticamente più sicuri di quelli attualmente in uso e quindi ridurrebbero il ricorso alle procedure invasive. Ma i risultati non sembrano altrettanto buoni sulla platea più ampia di pazienti comuni, quelle a cui l’esame è venduto.

Secondo una recente inchiesta del Wall Street Journal, i casi di risultati inaccurati per i diversi test prenatali oggi sul mercato, per quanto rari, sarebbero più frequenti del previsto, tanto che alcuni membri dell’American College of Medical Genetics and Genomics hanno proposto che questi esami vengano obbligatoriamente chiamati “screening” invece che test, perché si limitano a valutare il rischio di trisomie senza in nessun caso poter fornire diagnosi certe.  Ma nella maggior parte dei casi questo si scopre solo durante l’appuntamento per l’esame, al momento del colloquio informativo con il medico (spesso a pagamento) o della firma del consenso informato. Per tutelarsi legalmente, nel modulo di consenso informato Ariosa utilizza questa dicitura: Il test prenatale Harmony è un test di screening e non è concepito né validato per fare diagnosi.

Eppure, esami analoghi sono considerati dalla Food and Drug Administration come “dispositivi medici per uso diagnostico”. “La finalità precisa è cruciale per determinare il livello di rischio di questo tipo di esami, ci spiega la portavoce della FDA Susan Laine. La FDA ha classificato altri test prenatali sulla base del rischio posto da eventuali falsi positivi o negativi: sono stati considerati a medio rischio (quelli che devono essere confermati da test non invasivi più accurati) o ad alto rischio (quando una controprova è possibile solo con una procedura invasiva)”. La logica è che falsi positivi, se non verificati con accertamenti successivi – e cioè proprio quelle procedure invasive che la paziente sperava di evitare – possano indurre ad abortire feti sani. Ma il test Harmony è un test di screening o diagnostico? Non è accertato visto che, come scoperto dal fattoquotidiano.it, non è fra quelli approvati dalla FDA. La cui approvazione è una garanzia di qualità ma non è obbligatoria perché l’Agenzia ha deciso, per carenza di risorse, di applicare all’intero settore la cosiddetta enforcement discretion: si accontenta di una generica certificazione di qualità dei laboratori, senza essere tenuta ad indagare sui singoli casi, nemmeno in caso di segnalazioni come la nostra. Se dal risultato di questi test può dipendere una decisione come quella di interrompere una gravidanza l’affidabilità scientifica diventa cruciale. E qual è, nel caso specifico dell’Harmony? Non siamo in grado di valutarlo. Ci limitiamo a riportare le informazioni che abbiamo raccolto sugli studi finora pubblicati.

A fine marzo scorso, su otto pubblicazioni in riviste specializzate, sei erano stati finanziate da Ariosa (la fonte è il dottor Thomas Musci, vicepresidente di Ariosa, che ci ha inviato il link). In un caso su sei, lo studio era stato condotto esclusivamente da dipendenti di Ariosa. In quattro, i dipendenti di Ariosa erano la maggioranza dello staff di ricercatori. Solo due casi sugli otto citati sono definiti dallo stesso management di Ariosa “indipendenti”. Si tratta di pubblicazioni basate su studi clinici condotti dai ricercatori dell’Harris Birthright Center (un centro pubblico) del prestigioso King’s college di Londra, sotto la direzione scientifica del professor Kyprios Nykolaides, considerato un’autorità mondiale della diagnosi prenatale. La sperimentazione, su un campione di circa 2000 pazienti a è stata possibile grazie a un finanziamento della Fetal Medicine Foundation, fondazione caritatevole che fa formazione di alto livello e utilizza il ricavato di corsi e donazioni a fine di ricerca. 

In ogni caso, le provette utilizzate dai ricercatori del King’s college sono diverse da quelle del kit Harmony e il sangue prelevato alle gestanti, processato entro 15 minuti dalla raccolta, veniva comunque inviato e analizzato nei laboratori di Ariosa a spese della società. Il professor Nykolaides, a cui in due diverse occasioni abbiamo chiesto un’intervista, non ha finora trovato il tempo per rispondere alle nostre domande.

La sicurezza. Come abbiamo già detto l’Harmony, negli Stati Uniti, non è approvato dalla Food and Drug Administration, l’Agenzia pubblica che vigila sulla sicurezza dei farmaci. E in Europa? Siccome l’analisi di fatto ha luogo in territorio statunitense (cioè nei laboratori di Ariosa dove le provette vengono inviate per essere esaminate) il test non è sottoposto alle procedure di controllo e autorizzazione previste in Unione Europea. Per il momento, quindi, l’Harmony (e altri test analoghi) viene messo in commercio senza nessun tipo di controllo indipendente. Quello che è utilizzato in Europa e quindi, per essere venduto, deve essere certificata CE la provetta.

Come si ottiene la certificazione? Come ci hanno confermato il ministero della Salute italiano e l’MHRA britannico, secondo la direttiva europea del 1998 sui dispositivi medici, gli strumenti di questo tipo non sono soggetti all’approvazione dell’EMA, l’Agenzia Europea per il Farmaco. Il produttore deve, però, “autocertificarsi” presso un Ente notificatore nei singoli stati in cui il suo dispositivo viene venduto. La messa in commercio va poi notificata alle autorità sanitarie. È una normativa a maglie troppo larghe, tanto che agli enti regolatori è sfuggito il caso delle protesi PIP; e infatti a Bruxelles è in corso la revisione integrale della direttiva.

Quando abbiamo chiesto al management di Ariosa, fino a quel momento estremamente sollecito e collaborativo, la prova che il kit Harmony fosse in regola con le disposizioni europee, ci siamo visti rispondere così dall’ufficio legale: “Non è nostra policy fornire informazioni sensibili a terzi”. Un’ambiguità incomprensibile, visto che qualsiasi produttore in regola dovrebbe essere ben felice di farlo sapere ai giornalisti. Da lì, non è stato difficile avere la conferma che il kit Ariosa non ha il contrassegno CE. Insomma, non è autorizzato alla vendita. È un modo per risparmiare sui costi (non proibitivi) ma soprattutto sui tempi necessari a ottenere l’autorizzazione? Lo abbiamo inutilmente chiesto ad Ariosa.

Di certo, la guerra per conquistarsi un vantaggio competitivo sul mercato europeo è in pieno svolgimento. L’Harmony test di Ariosa Diagnostics è solo uno dei molti esami di questo tipo sviluppati in laboratori privati negli Stati Uniti, di solito in collaborazione con centri di ricerca di università prestigiose. Oltre ad Ariosa, i principali produttori attivi in Europa sono 5 (Sequenom, Life Codexx, Verinata and Natera) che si contendono, anche a colpi di carte bollate, un mercato potenziale che un documento interno di Ariosa valuta, per i soli Stati Uniti, in più di un miliardo di dollari. Entrare rapidamente in un mercato promettente come quello europeo può rappresentare un enorme vantaggio competitivo. Insieme al costo, sensibilmente più basso di quello dei suoi concorrenti. Una corsa al profitto che potrebbe mettere a rischio la sicurezza di molte pazienti.

I rischi per la sicurezza. Come ha potuto verificare ilfattoquotidiano.it, le provette utilizzate per Harmony non sono semplici contenitori sterili. Sono invece prodotti molto specifici, realizzati negli Stati Uniti dalla Streck, azienda leader nella produzione di dispositivi medici per laboratori clinici. Queste speciali provette devono, infatti, garantire la perfetta stabilizzazione e il trasporto sicuro dei frammenti di DNA fetale presenti nel sangue materno – una caratteristica produttiva coperta da brevetto depositato. E’ con una verifica sul sito della Streck che scopriamo un ulteriore tassello, che non appare sulla brochure dell’Harmony: questo tipo di provette sono “For research use only. Not to use in diagnostic procedures”. Significa che devono essere utilizzate esclusivamente a fini di ricerca. Mai per procedure diagnostiche che possano condurre a decisioni mediche, per le quali è necessaria un’autorizzazione specifica, molto difficile da ottenere.

Ce lo ha confermato Susan Laine, portavoce del Dipartimento dei Dispositivi Medici della Food and Drug Admnistration: “La FDA non ammette né consiglia che prodotti così classificati siano usati come componenti di test utilizzati per prendere decisioni mediche”. Come un’interruzione di gravidanza. Abbiamo sottoposto la questione al management di Ariosa. La risposta, arrivata dopo settimane di attesa e solleciti, ci è parsa sconcertante: “Dal momento che tutti i laboratori che attualmente offrono questo tipo di test […] utilizzano le nostre stesse provette, riteniamo che estendere la Sua inchiesta ai dispositivi medici e alle attività di Sequenom, BGI, Life Codexx, Verinata and Natera (le aziende concorrenti in Europa e Cina) contribuirebbe a rendere il Suo articolo più equilibrato e corretto”. 

Non siamo per il momento in grado di verificare questa informazione. Quello che ci è stato confermato dalla Verinata è che il loro test verifi® è disponibile in alcune cliniche private a Milano e Bologna – la cui lista, per non meglio precisate ragioni di “concorrenza”, è top secret.

di Sabrina Provenzani