Uk, gli esperti che sequenziano il virus: “Ecco quando le varianti sono preoccupanti. Le loro evoluzioni incognite dopo i vaccini”

Alessandro Carabelli è a capo del consorzio Covid-19 Genomics Uk (Coh-Uk), gruppo di ricerca che individua e analizza le mutazioni di Sars-Cov-2. E attualmente sequenzia la cifra record del 60% dei casi positivi giornalieri. "Parliamo di variante "preoccupante" quando c'è evidenza di una più alta trasmissibilità, se il virus presenta livelli di resistenza all’immunità, se la variante aumenta la severità della malattia e se riduce l'efficacia dei trattamenti terapeutici"

La variante indiana preoccupa il governo britannico in vista del rilassamento di tutte le restrizioni il prossimo 21 giugno e con l’avvicinarsi delle vacanze estive. Nel Regno Unito il consorzio Covid-19 Genomics Uk (Coh-Uk), che per primo ha individuato la variante inglese B.1.1.7, è tra i centri di sequenziamento genomico più importanti del mondo. Abbiamo fatto il punto sulle varianti e sulla loro pericolosità con il dottor Alessandro Carabelli, a capo del gruppo di ricerca del consorzio che individua e analizza le mutazioni.

Carabelli, che cos’è Cog-Uk e di cosa si occupa?
Dall’inizio della pandemia abbiamo sequenziato più di 470mila virus nel Regno Unito (su un totale di 1.5milioni di sequenze a livello globale) e attualmente sequenziamo il 60% dei casi positivi giornalieri, circa duemila. In generale se guardiamo ai 4 milioni e mezzo di casi nel Regno Unito, qui abbiamo sequenziato l’8-10% dei casi, un dato eccezionale al paragone con altre nazioni, Francia, Spagna e Italia che hanno fornito 25mila sequenze a parità di casi positivi. Senza il sequenziamento non saremmo stati in grado di progettare i vaccini utilizzati in questo momento. Ci permette di studiare i focolai e come il virus si trasmette nella comunità e negli ospedali. Abbiamo un progetto chiamato Hospital-Onset Covid-19 infections Study (Hoci) con cui stiamo cercando di dimostrare come il sistema del sequenziamento quando è attivo negli ospedali e nelle case di cura, dunque fornendo dati in tempo reale sulle infezioni di Covid-19, è in grado di fare la differenza nel permettere di arginare potenziali focolai.

Che cos’è la variante indiana che anche l’Oms ha classificato come “preoccupante”?
Siamo ancora nella fase iniziale di ricerca su questa variante che comprende i tre sottotipi: B.1.617.1, B.1.617.2 e B.1.617.3. Quello preoccupante è il sottotipo 2 che in Gran Bretagna nel giro di poche settimane ha fatto aumentare i casi da una decina a un migliaio e dunque è considerato ‘preoccupante’ in termini di maggior trasmissibilità. Il Regno Unito ha depositato 1778 sequenze di questa variante mentre l’Italia ha inserito 49 sequenze sulla piattaforma internazionale Gisaid. Sulla base delle nostre ricerche siamo piuttosto certi che B.1.617.2 abbia una trasmissibilità paragonabile alla variante inglese B.1.1.7, e per ora sembra che possa avere una capacità di infettare le cellule superiore al virus originario di Wuhan. Dovremo osservare cosa accadrà nelle prossime settimane. Da un lato stiamo studiando la trasmissibilità facendo esperimenti in laboratorio per vedere il grado di infettività nelle cellule, dall’altro lato, con test immunogenici vogliamo capire se gli anticorpi generati nei sieri sottoposti a vaccinazione sono in grado di neutralizzare questa variante.

Finora sembra che i vaccini siano efficaci sulla variante indiana.
Non ci sono evidenze di una loro inefficacia. Dati preliminari di laboratorio suggeriscono una leggera diminuzione dell’attività neutralizzante di alcuni sieri, dovuti alla presenza di una mutazione, chiamata L452R. Sappiamo però poco sull’effetto di altre mutazioni presenti in questa variante come la T478K. Dobbiamo ottenere più dati e studiare casi di contagio nelle persone vaccinate. In una casa di cura a Dehli, 33 membri dello staff precedentemente vaccinati con Oxford/Astrazeneca sono stati trovati tutti positivi con la variante B.1.617.2. Sebbene nessuno si sia ammalato seriamente, queste sono le situazioni che dobbiamo monitorare con grande attenzione. Scienziati che sono associati al nostro consorzio stanno utilizzando i sieri prelevati da pazienti vaccinati con i tre vaccini in commercio qui nel Regno Unito: AstraZeneca, Pfizer e Moderna.

Quante sono le varianti? E perché sono da considerarsi preoccupanti?
La variante è un virus che presenta un set ben preciso di mutazioni. Ci sono migliaia di varianti che stanno circolando ma molte sono neutrali perché non cambiano il fenotipo del virus. Quelle invece che sono categorizzate come ‘preoccupanti’ sono la B.1.1.7 identificata da noi nel Kent, la B.1.351 identificata in Sudafrica, la P.1 identificata in Brasile e quella indiana del sottotipo 2. In Gran Bretagna abbiamo anche una quinta variante, una modificazione della B.1.1.7 che ha subito l’ulteriore mutazione E484K, e che è in lista anche se ha un numero limitato di 166 casi in Regno Unito mentre in Italia sono state depositate 8 sequenze. Parliamo di variante “preoccupante” quando c’è evidenza di una più alta trasmissibilità, se il virus presenta livelli di resistenza all’immunità, se la variante aumenta la severità della malattia, se riduce l’efficacia dei trattamenti terapeutici. Nel Regno Unito in questo momento abbiamo poi 7 varianti ‘sotto indagine’ e 11 ‘sotto monitoraggio’ perché, nonostante non ci sia evidenza scientifica, studi sulle loro singole mutazioni suggeriscono un possibile effetto. Queste classificazioni comportano l’attivazione di procedure diverse messe in atto dalle agenzie sanitarie per cercare di studiare queste varianti e arginarne la crescita.

Avere individuato mutazioni simili e cicliche nelle varianti può volere dire che il virus è in fase declinante?
Nelle varianti preoccupanti abbiamo notato che le mutazioni del virus sono simili. Il virus ci mostra alcune vie preferenziali nel modo con cui evolve e questo è importantissimo se vogliamo pensare ai vaccini di prossima generazione. Ma non possiamo dire quale sarà il suo comportamento in futuro. Ci sono come dei blocchi di mutazioni che portano ad un cambio della funzionalità del virus. Per capirci, possiamo paragonarli ai transformers, che prima partono come delle macchine e poi diventano robot, con gli stessi pezzi ma acquisendo una funzione diversa. La proteina Spike presenta una regione importante per il legame con il recettore che è espresso nelle membrane delle cellule umane dunque è importante nel processo di infezione. Alcune mutazioni come la N501Y e la E484K aumentano la capacità di legame della proteina Spike con questo recettore. Poi abbiamo il dominio N-terminale che è una regione più laterale bersaglio di alcuni anticorpi. La “Furin cleavage site” invece è una regione importantissima in cui un enzima prodotto dalle cellule umane (Tmprss2) taglia la proteina spike in due sub unità permettendo così al virus di diventare più contagioso. In questa regione ritroviamo mutazioni tra cui P681H, osservata nella variante inglese B.1.1.7 e P681R nei tre sottotipi indiani. In realtà però non si può parlare di un declino del virus, perché non si sa se le varianti abbiano la capacità di trasformarsi in qualcosa di altro, certo continueranno ad accumulare mutazioni. E soprattutto non sappiamo come si comporteranno sotto la pressione evolutiva in un contesto con un alto numero di vaccinazioni a livello della popolazione.

Come state studiando le varianti?
Nel nostro consorzio abbiamo sviluppato ad esempio il Cog-Uk mutation explorer: una piattaforma con cui forniamo dati e analisi in tempo reale sulle mutazioni che stanno circolando nel Regno Unito. Oltre all’identificazione di nuove varianti, è importante monitorare le mutazioni che si accumulano sulle varianti stesse. Qui per esempio riportiamo tutte le mutazioni che, aggiunte a quelle della inglese B.1.1.7, hanno un potenziale effetto sull’immunità. I numeri dei casi sono molto bassi e finora queste mutazioni molto probabilmente non hanno apportato nessun tipo di vantaggio al virus ma non sappiamo se, in un contesto di alta vaccinazione, queste forniranno al virus meccanismi per evadere l’immunità generata dai vaccini. Siamo estremamente ottimisti rispetto all’efficacia dei vaccini contro le varianti attuali, ma dovendo considerare tutti i possibili scenari c’è la possibilità che qualche nuova variante in un futuro non troppo lontano possa sviluppare resistenza ai vaccini.

Potremo viaggiare quest’estate?
Dopo l’estate 2020 abbiamo visto un incremento dei contagi in Europa. All’inizio pensavamo che la mutazione A222V della variante B.1.7.7 avesse aumentato le abilità del virus. In realtà studi epidemiologici hanno confermato che l’aumento dei casi era legato agli spostamenti, con importazioni ed esportazioni del virus in varie nazioni. Dobbiamo fare tesoro di quanto imparato la scorsa estate. Molto probabilmente tamponi e controlli continueranno ad essere impiegati in uscita ed ingresso nei paesi.