L’Oms ha sospeso la sperimentazione su idrossiclorochina, uno dei farmaci che aveva destato maggiore interesse nei trattamenti precoci contro Covid 19. E oggi anche dalla Francia arriva uno stop ai test. L’Organizzazione mondiale della Sanità ha citato uno studio osservazionale retrospettivo apparso su The Lancet e abbiamo chiesto un parere al ricercatore dell’Istituto Superiore di Sanità, Andrea Savarino. Fu lui, nel 2003, a proporre l’idrossiclorochina contro Sars1, insieme a Roberto Cauda (Direttore Malattie Infettive del Gemelli), e ad Antonio Cassone (ex direttore del Dipartimento Malattie Infettive di Iss).

Dottor Savarino, l’Oms ha sospeso lo studio Solidarity, sull’idrossiclorochina, citando uno studio apparso su The Lancet. Cosa ha potuto dedurre da questa pubblicazione?
Purtroppo questa ricerca soffre dall’esser stata presa in mezzo nell’agone di una battaglia politica. Donald Trump, uno dei principali sostenitori dell’idrossiclorochina, ha recentemente sospeso i finanziamenti americani all’Oms. Personalmente, ritengo che sia davvero controproducente che ricerche scientifiche, specie quelle con potenziale impatto sulla salute pubblica, vengano prese in ostaggio dalla politica. Entrando nel merito della pubblicazione: dopo aver condotto un’analisi retrospettiva su 671 ospedali in sei continenti, gli autori concludono che clorochina ed idrossiclorochina, in particolare in combinazione con antibiotici macrolidi, aumenterebbero il numero di decessi in pazienti ospedalizzati con Covid 19 e che questa mortalità in eccesso sarebbe associata ad un aumento delle aritmie. Lo studio, tuttavia, è influenzato da una distribuzione non omogenea di fattori di rischio preesistenti. Nonostante queste limitazioni, lo studio supporta la necessità di un attento monitoraggio cardiologico dei pazienti che ricevono clorochina/idrossiclorochina, in particolare quelli che hanno fattori di rischio indipendenti potenzialmente associati a una maggiore mortalità per eventi cardiovascolari. Esistono da un po’ di tempo molte linee-guida per cercare di prevenire la tossicità cardiaca legata a colorochina/idrossiclorochina, ed andrebbero messe in atto.

Idrossiclorochina aumenta la mortalità nei pazienti trattati?
Da un’analisi dei dati della pubblicazione non è possibile trarre questa conclusione.

La randomizzazione, nell’articolo su Lancet, con quale criterio è stata concepita?
Purtroppo non è stata effettuata randomizzazione alcuna. Questo è uno studio osservazionale retrospettico. Non ha la forza di una sperimentazione clinica randomizzata.

A livello statistico, nell’articolo di The Lancet, sono state ponderate le variabili confondenti (che influenzano sia le variabile dipendenti che le variabili indipendenti)?
Lo studio è influenzato da una distribuzione non omogenea di fattori di rischio preesistenti. Ad esempio, i gruppi trattati con clorochina/idrossiclorochinao contenevano, rispetto ai controlli, una prevalenza maggiore di fumatori, ipertesi ed avevano in media un più elevato indice di massa corporea (BMI), un fattore associato all’obesità. Tutti questi fattori sono associati a prognosi più infauste. Secondo le stesse analisi degli stessi autori, alcuni di questi fattori come l’ipertensione sono risultati essere predittori di mortalità in tutta la coorte di pazienti considerata, indipendentemente dall’uso o meno di clorochina/idrossiclorochina. Inoltre, non è chiaro perché solo i pazienti trattati con Remdesivir ma non quelli trattati con gli altri antivirali siano stati esclusi dall’analisi. Vi erano infatti altri trattamenti antivirali concomitanti e la distribuzione dei diversi antivirali nei gruppi con o senza clorochina/idrossiclorochina non è stata riportata. È noto che alcuni antivirali come il Lopinavir, quando somministrati a dosi complete, possono aumentare l’incidenza di aritmie, e pertanto questa analisi avrebbe dovuto essere riportata. Infine, i limiti dello studio si evincono dal fatto che ha fallito nel dimostrare il contributo del fumo di sigaretta all’incidenza delle aritmie, un’associazione ampiamente documentata in letteratura, mentre qui scompare.

Savarino, lei stai lavorando per una pubblicazione su idrossiclorochina, assunta in fase precoce, quali sono i risultati della ricerca?
Si prevede un effetto antivirale di HCQ (idrossiclorochina) quando il farmaco viene somministrato precocemente, prima che i pazienti vengano ricoverati in ospedale. Tenendo conto di un modello matematico sviluppato da Goncalves et al., recenti analisi di farmacocinetica e alcune proprietà immunomodulanti del farmaco, abbiamo calcolato che la clorochina/idrossiclorochina potrebbe avere un impatto limitato sulla soppressione completa del virus: questa cosa potrebbe diventare evidente solo all’interno di una finestra ristretta di concentrazioni del farmaco nei tessuti immediatamente al di sotto di quelle che causano tossicità.

Trump qualche giorno fa ha detto che stava assumendo idrossiclorochina da due settimane, su quali basi il presidente degli Stati Uniti assume questi farmaco?
Trump chiese la consulenza di David Boulware, il medico che è principal investigator di una sperimentazione clinica randomizzata ed in doppio cieco sull’idrossiclorochina come farmaco preventivo a seguito di esposizione a persone infettate. I risultati di questa sperimentazione clinica saranno disponibili a breve. Se la mia teoria che più precoce sia la somministrazione del farmaco, migliori siano gli effetti è corretta, mi attendo almeno che qualche effetto positivo si sia verificato; non posso però ovviamente predire se l’effetto sia statisticamente significativo. Sono state condotte già un paio di analisi ad interim, cioè analisi preliminari a studio ancora in corso. Dato il dosaggio piuttosto sostenuto del farmaco, se questo avesse avuto qualche effetto collaterale inaccettabile, la sperimentazione clinica sarebbe stata interrotta. Qualcuno ha ipotizzato che Trump già sapesse del risultato di questa sperimentazione clinica in corso, visto che l’idrossiclorochina sarà un tema di dibattito importante per la corsa alla Casa Bianca. Questo rimane però nel campo della mera speculazione.

Ci sono pubblicazioni, come si dice in ambito scientifico: con un alto referaggio (autorevoli), che riportano dati diversi da The Lancet?
Ci sono molte di queste sperimentazioni, alcune randomizzate. Alcune riportano un effetto benefico dell’idrossiclorochina, altre no, per questo sono in corso ulteriori ricerche. Ma un disastro di questo genere in termini di mortalità non è stato riportato da nessuno. In Europa è in atto la sperimentazione clinica DISCOVERY, condotta con tutti i dovuti crismi. Anche qui è stata già effettuata un’analisi ad interim, e, di nuovo, se il farmaco avesse avuto qualche effetto collaterale inaccettabile, la sperimentazione clinica sarebbe stata interrotta. Invece, i responsabili del trial RECOVERY, nato come un braccio di DISCOVERY e resosi poi indipendente nel Regno Unito, hanno deciso di continuare con la sperimentazione di idrossiclorochina non considerando lo studio pubblicato su Lancet evidenza sufficiente per comprovare la pericolosità del farmaco.

L’articolo su The Lancet

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