di Andrea Bellelli e Maria Luisa Mangoni*

Gli antibiotici sono sostanze chimiche con attività antibatterica prodotte da funghi o batteri. In maggioranza sono inibitori enzimatici e interferiscono con attività biologiche fondamentali quali la sintesi proteica, la duplicazione del dna o la biosintesi della parete cellulare. Purtroppo i batteri possono andare incontro a mutazioni genetiche che, modificando tali macromolecole, li rendono resistenti agli antibiotici.

In aggiunta agli antibiotici propriamente detti, esistono sostanze di natura chimica polipeptidica prodotte dalla maggioranza degli organismi viventi – uomo compreso – come componenti del sistema immunitario innato, che hanno anch’esse attività antibatterica. Il meccanismo d’azione di queste sostanze è meno specifico di quello dei veri antibiotici e in genere consiste nel danneggiare la struttura della membrana cellulare dei batteri causandone l’uccisione.

Poiché per il batterio (o per qualunque cellula) è molto difficile variare la composizione chimica della membrana, i fenomeni di resistenza a queste molecole insorgono lentamente. Esempi di antibiotici polipeptidici attualmente in uso clinico sono dati dalle polimixine B ed E (commercializzata come colimicina), miscele di polipeptidi prodotti dal Bacillus polymyxa e attivi contro molti batteri Gram negativi.

I polipeptidi antibatterici sono noti da tempo (le polimixine furono scoperte nel 1949), ma rappresentano agenti antimicrobici di ultima scelta, a cui ricorrere quando le altre strategie terapeutiche falliscono, a causa della loro elevata tossicità per il rene e per il sistema nervoso. La principale ragione della tossicità è dovuta al fatto che la membrana delle cellule del nostro organismo non è così diversa da quella delle cellule batteriche: questi antibiotici hanno scarsa specificità e danneggiano non soltanto i batteri, ma anche le nostre cellule. In aggiunta alla tossicità, gli antibiotici polipeptidici hanno anche altri difetti: non possono essere somministrati per via orale (sarebbero digeriti dagli enzimi presenti nel succo gastrico) e hanno un basso tempo di permanenza nella circolazione, cosa che richiede somministrazioni frequenti o addirittura continuative. Per contro si prestano molto bene per un uso topico, nel caso di infezioni cutanee o oculari.

Uno studio recente di EugenioNotomista, Alberto Di Donato e collaboratori suggerisce che almeno tre polipeptidi derivati dal pepsinogeno umano abbiano attività antibatterica, mentre risultano scarsamente tossici per le cellule dell’uomo. Come suggerito dagli autori, grazie alle tecniche di genetica molecolare è inoltre possibile mutare questi polipeptidi allo scopo di aumentarne l’attività antibiotica.

È troppo presto per dire se questa scoperta porterà alla produzione di polipeptidi antibatterici di nuova generazione, non tossici e in grado di sostituire gli antibiotici classici, resi progressivamente sempre meno efficaci dallo sviluppo di batteri resistenti. È inoltre incerto se il loro meccanismo di azione sia lo stesso delle polimixine o se invece non dipenda da eventi più specifici, come accade nel caso del polipeptide bacitracina. In ogni caso, pur trattandosi di polipeptidi prodotti dall’uomo, il loro uso clinico richiederà che siano prodotti dall’industria perché dovranno essere somministrati per via endovenosa e in quantità maggiori di quella prodotta spontaneamente.

I batteri resistenti agli antibiotici aumentano e diventano sempre più aggressivi: la ricerca di nuovi antibiotici, possibilmente meno soggetti a produrre fenomeni di resistenza è di un’importanza fondamentale. Per questo motivo lo studio di Notomista, Di Donato e collaboratori – internazionale ma con una forte componente italiana – ha avuto risonanza sui mezzi di comunicazione. Colpisce però che ciò che noi troviamo oggi sia in fondo una variante di cose che conoscevamo dal 1949: può darsi che le principali classi di antibiotici naturali siano già state tutte scoperte e che il massimo che possiamo ancora sperare di trovare è loro varianti? Questa sarebbe una prospettiva piuttosto inquietante.

*Professoressa del Dipartimento di Scienze Biochimiche “A. Rossi Fanelli”, Sapienza Università di Roma