Vaccini ad alta tecnologia, come funzionano Pfizer, AstraZeneca e simili – 2

In un post precedente avevo descritto il funzionamento dei vaccini contro il Covid di tipo “classico”, incluso il Novavax che dovrebbe a breve essere disponibile anche in Italia. In questo post considererò invece i vaccini ad alta tecnologia: Pfizer-Biontech, Moderna, Astra-Zeneca (oggi VaxZevria) e Johnson & Johnson. È consigliabile leggere il post precedente perché in questo farò riferimento a quello.

Per descrivere il funzionamento dei vaccini ad alta tecnologia occorre considerare più in dettaglio i meccanismi delle infezioni virali, loro principale bersaglio. I virus, a differenza dei batteri, dei protozoi e dei miceti, sono organismi incapaci di vita autonoma, e per la loro replicazione devono sfruttare la cellula infettata; sono definiti dei parassiti intracellulari obbligati. Un virus possiede un genoma piccolissimo che codifica per poche proteine; entra nella cellula bersaglio ed utilizza gli enzimi di questa per replicarsi.

Quando il ciclo virale intracellulare è completo la progenie virale si riassembla, rompe la cellula ospite uccidendola e si disperde all’esterno, dove ogni particella virale può infettare una nuova cellula e ripetere il ciclo. In molti tipi di virus, e certamente per il Sars-Cov-2, alcune proteine virali prodotte dalla cellula vengono esportate sulla membrana cellulare e nel momento in cui il virus uccide la cellula si riveste di un frammento della sua membrana, che porta le proteine virali necessarie ad infettare altre cellule. La principale proteina di Sars-Cov-2 che svolge questo ciclo è la proteina Spike.

Le difese immunitarie specifiche riconoscono come estranea all’organismo anche la proteina virale presente sulla superficie della cellula infetta e la attaccano: cioè l’organismo non solo inattiva il virus con gli anticorpi specifici, ma uccide le sue proprie cellule infette che esprimono l’antigene virale con i linfociti T citotossici. Questa fase della difesa immunitaria è cruciale per due ragioni: in primo luogo ha l’obiettivo di uccidere la cellula infetta prima che il ciclo di replicazione virale si sia completato, in modo che non siano rilasciate particelle virali infettanti e complete; in secondo luogo nel processo di distruzione della cellula possono essere distrutte anche le eventuali particelle virali neoformate.

Dunque, per riassumere, una fase cruciale della malattia è la maturazione del virus all’interno della cellula infetta, e questa fase costituisce un punto di attacco delle difese immunitarie specifiche.

I vaccini ad alta tecnologia simulano questa fase della malattia cellulare e stimolano la difesa e la memoria immunitaria in relazione ad essa. Pfizer- Biontech e Moderna sono vaccini a mRna: particelle microscopiche di sostanze grasse contenenti lo Rna messaggero che codifica per la proteina Spike del Sars-Cov-2. Quando la particella viene assorbita dalla cellula, nel citoplasma cellulare si libera il mRna che causa la produzione della proteina Spike. La proteina così prodotta non viene soltanto rilasciata all’esterno della cellula, ma in gran parte migra sulla sua superficie e simula perfettamente la condizione della cellula infetta, sebbene contenga il mRna di un solo gene virale e non di tutto il virus.

Il sistema immunitario reagisce come se la cellula fosse infetta, attivando sia la risposta (e la conseguente memoria) dei linfociti B, produttori di anticorpi, che quella dei linfociti T. Come spiegato nel post precedente, un vaccino è tanto più efficace quanto meglio simula l’infezione naturale e i vaccini a mRna sono estremamente precisi nel riprodurre una fase della malattia cellulare; di qui la loro grande efficacia. Il mRna virale (ottenuto per ingegneria genetica) si comporta all’interno della cellula come tutti gli altri mRna che la cellula fisiologicamente produce nel suo ciclo vitale e dopo essere stato tradotto un po’ di volte per produrre la proteina Spike viene degradato: di lui non resta nulla.

È molto importante considerare che tutte le numerosissime proteine della cellula sono prodotte con questo meccanismo, con la sola differenza che il mRna viene trascritto dal dna nucleare invece di essere introdotto dall’esterno. Questo significa che ogni cellula ogni giorno produce e degrada grandi quantità di mRna. Questo minimizza il rischio che il mRna virale introdotto col vaccino abbia destinazioni atipiche. Inoltre le nostre cellule utilizzano il mRna soltanto per la sintesi proteica: il mRna non può modificare il genoma cellulare.

I vaccini a vettore virale (Astra-Zeneca, Johnson & Johnson, e altri non usati in Italia) svolgono una funzione molto simile, ma in modo più complesso. Il gene che codifica per la proteina Spike di Sars-Cov-2, codificato come dna, viene inserito nel genoma a dna di un adenovirus difettivo (cioè privato di alcuni geni essenziali). L’adenovirus infetta le cellule dell’organismo, in massima misura quelle circostanti al luogo dell’inoculo (miociti, fibroblasti, etc.), ma essendo difettivo non è capace di replicarvisi in modo completo (per chi volesse, un approfondimento chiaro si trova a questo link).

Il suo dna viene trascritto in mRna e la proteina Spike viene espressa e migra sulla superficie cellulare come nel caso dei vaccini a mRna. Da qui in poi ciò che accade al sistema immunitario e alla cellula infetta è analogo a quello che accade coi vaccini a mRna. Una caratteristica di questo tipo di vaccino, che lo differenzia dai vaccini a mRna, è che le cellule bersaglio non sono casuali, ma sono quelle riconosciute dall’adenovirus vettore. Un vaccino come questo non può propriamente essere definito a virus vivo perché il virus usato è ingegnerizzato geneticamente in modo da renderlo incapace di replicarsi nella cellula bersaglio, ma non può essere definito neppure a virus ucciso o inattivato perché il virus è capace di alcune funzioni (infetta la cellula bersaglio e le fa trascrivere il suo dna).

Questo tipo di vaccino è l’unico che potrebbe, almeno in teoria, modificare il genoma delle cellule infettate: infatti frammenti del dna virale potrebbero essere incorporati nel dna cellulare. Poiché il virus difettivo non è capace di replicarsi, questo improbabile evento è comunque limitato alle sole cellule infettate dell’inoculo iniziale. Si deve considerare che il nostro dna viene spesso contaminato da dna virale: ad esempio nel corso delle infezioni virali da adenovirus umani che danno di solito sintomi molto lievi. Il dna cellulare modificato da un virus non viene mai trasmesso alla prole, a meno che l’infezione virale non colpisca le cellule germinali del testicolo o dell’ovaio, e muore con la cellula che lo contiene.

I vaccini a mRna e a vettore virale hanno grandissima efficacia (un concetto che discuterò nel prossimo post di questa serie); sono inoltre relativamente rapidi da produrre per chi dispone delle strutture necessarie e questa è una delle ragioni per le quali sono stati i primi a diventare disponibili. Hanno effetti collaterali molto rari, ma potenzialmente gravi, dei quali non ci è del tutto chiaro il meccanismo. Sembra che la proteina Spike del Sars-Cov-2 sia in qualche modo in grado di attivare il fattore estrinseco della coagulazione: questo sarebbe alla base degli eventi trombotici registrati con il vaccino Astra-Zeneca in alcuni soggetti. Inoltre i vaccini a mRna sono stati implicati in casi di miocardite (infiammazione del muscolo cardiaco).